Negli ultimi cinque anni circa, la stimolazione magnetica transcranica (TMS) ha iniziato a imporsi come una nuova terapia per il trattamento delle dipendenze. In Italia stanno sorgendo centri privati per la somministrazione della cura nelle più grandi città. La metodica sta trovando un’ampia eco sulla stampa anche con titoli sensazionalistici, alimentando speranze nelle persone che hanno provato più volte e senza successo di superare una dipendenza.
Ma cos’è la stimolazione magnetica transcranica e come funziona nel trattamento delle dipendenze? E soprattutto qual è allo stato attuale la ricerca sulla sua efficacia nel trattamento delle dipendenze?
La Stimolazione Magnetica Transcranica – TMS
La TMS agisce sfruttando un campo magnetico ad alta intensità, generato facendo passare una corrente elettrica in una bobina a spirale. Appoggiando la bobina su alcune parti del cranio, in particolare dell’area frontale laterale, è quindi possibile provare a scardinare gli schemi di funzionamento neurale che codificano il desiderio della sostanza e i comportamenti di ricerca e uso nelle dipendenze. Gli impulsi magnetici emessi dalla TMS infatti possono modificare in modo del tutto indolore l’attività elettrica delle aree della corteccia cerebrale (e in parte anche dei centri anche inferiori ad essa collegati), modulando in questo modo l’eccitabilità (aumentando o inibendola) dei circuiti neuronali interessati e, teoricamente, invertire i processi di neuroplasticità prodotti dall’uso continuato delle sostanze che alimentano il ciclo della dipendenza.
Il protocollo clinico della TMS può prevedere la somministrazione iniziale di due sessioni di stimolazione magnetica al giorno separate da circa 30 minuti per poi proseguire con una sessione settimanale di richiamo per alcune settimane e passare infine a un richiamo al mese per circa 3 mesi. Il costo di un ciclo completo può raggiungere e superare i 3000 euro.
I meccanismi d’azione della TMS sulle dipendenze
Le sessioni di neurostimolazione dovrebbero modificare a lungo termine le funzioni del sito di attivazione primaria, vale a dire della regione del cervello corrispondente all’applicazione del magnete. Per effetto delle interconnessioni tra questa regione e quelle sottostanti. La modificazione delle funzioni delle aree corticali produce infatti una modulazione delle funzioni dei circuiti cerebrali, anche profondi, ad esse collegate e del rilascio di neurotrasmettitori. E a loro volta queste modulazioni dovrebbero portare a una modificazione a lungo termine del funzionamento dei centri e delle vie nervose del cervello profondo in cui sono mediati i processi emotivi e motivazionali al centro dei comportamenti di uso compulsivo di una sostanza.
La corteccia dorso laterale prefrontale (DLPFC) sembra essere il sito privilegiato di attivazione primaria nella TMS. Questa regione della corteccia cerebrale è coinvolta nel processi decisionali e nel controlli cognitivi e volontari delle emozioni e dei comportamenti associati al rischio. Studi di neuroimmagine suggeriscono la presenza di alterazioni nelle funzioni della DLPFC nei soggetti con diagnosi di dipendenza[i].
Il potenziamento dell’attività delle funzioni della corteccia dorso laterale prefrontale a sua volta, per effetto delle proiezioni dei neuroni corticali verso i centri profondi del cervello, dovrebbe riuscire a ristabilire il funzionamento del sistema della ricompensa cerebrale e la neurotrasmissione mediata dalla dopamina compromessi dall’uso delle sostanze. In sostanza gli obiettivi terapeutici possibili sono da un lato il potenziamento dei meccanismi di autocontrollo e inibizione dell’impulsività attraverso la stimolazione delle aree della corteccia prefrontale; il ripristino dei normali livelli di funzionamento del sistema della ricompensa e della dopamina; l’inibizione dell’attività dei sistemi cerebrali che mediano il desiderio della sostanza[ii].
Specificatamente, in alcuni studi la rTMS (Stimolazione Magnetica ripetitiva) è stata applicata in congiunzione con un’altra tecnica (la tomografia ad emissione di positroni, o PET) in grado di quantificare il rilascio di dopamina. Il team di ricerca ha rilevato due importanti indicazioni dalla stimolazione ad alta frequenza della corteccia prefrontale[iii]. La prima è che essa promuove il rilascio di dopamina nel nucleo caudato. Nei soggetti dipendenti, l’attività dopaminergica in questo centro cerebrale è più bassa del normale e ciò sembra all’origine di fenomeni di anedonia (cioè compromissione della capacità di provare piacere) e conseguentemente di bassi livelli di motivazione ad agire per le normali attività e per le ricompense naturali: fenomeni che rendono molto difficile sostenere la motivazione al cambiamento in un percorso di recupero. La seconda significativa indicazione individuata dalla stimolazione ad alta frequenza della corteccia prefrontale è che essa modula il rilascio di dopamina nella corteccia cingolata anteriore e orbitofrontale, un’attività che contribuisce a rafforzare le capacità di inibire il desiderio e i comportamenti compulsivi e automatici di consumo. Quest’azione combinata si tradurrebbe in un “ritorno alla normalità” del circuito mesocorticolimbico, e in una diminuzione dei comportamenti (ricerca della sostanza e craving) collegati all’assunzione di alcol[iv] e droghe[v].
Quanto è efficace la TMS nel trattamento delle dipendenze?
Illustrati i possibili meccanismi terapeutici della TMS nella cura delle dipendenze, vediamo ora cosa sembrano indicare le ricerche a proposito dell’efficacia.
Una prima importante indicazione è che gli studi clinici sulla TMS nelle dipendenze sono ancora davvero pochi. E, cosa ancora ancora più fondamentale, è che i trial clinici randomizzati ad oggi si contano praticamente sulle dita delle mani. Ad oggi gli studi di efficacia randomizzati classificati su pubmed, il più grande archivio digitale mondiale di studi biomedici, sono solo 12!
Gli studi randomizzati sono le ricerche in cui i pazienti vengano assegnati in modo casuale (random) al trattamento da valutare. In questi studi i soggetti non sanno se riceveranno il trattamento o un placebo. Negli studi di efficacia, particolarmente per i disturbi del comportamento, le aspettative di un paziente che sceglie volontariamente di sottoporsi al trattamento possono influenzare pesantemente gli effetti del trattamento. La fiducia e la speranza di un paziente, attraverso una serie di meccanismi fisiologici oggi al centro di intensi studi, possono concorrere a determinare l’effetto placebo che è proprio ciò contro cui lo studio sperimentale deve valutare la reale efficacia di un trattamento. A questo proposito, come prevedibile, alcuni degli studi clinici non randomizzati hanno indicato che la TMS può risultare efficace anche quando è somministrata come placebo. In questo caso il soggetto viene preparato per la somministrazione come se dovesse effettivamente riceverla, la sessione ha la stessa durata del protocollo reale, ma la macchina non eroga il campo magnetico, non fa nulla.
Esiste poi una forte variabilità degli effetti rispetto alle diverse dipendenze. Alcuni dei pochi studi disponibili sembrano indicare una relativa efficacia della TMS nel trattamento della dipendenza da cocaina e del tabagismo, ma non dell’alcolismo[vi]. Questi pochi studi inoltre hanno valutato soprattutto l’effetto acuto, a breve termine e in laboratorio, della TMS sul craving verso la sostanza. Ancora scarsissime sono invece le ricerche sull’effetto della TMS sui reali livelli di consumo, sulle ricadute e sul comportamento del paziente nel suo ambiente naturale[vii].
Rispetto ai singoli studi clinici randomizzati, un modo ancora più potente per valutare l’efficacia di un nuovo trattamento è quello della meta-analisi. La meta-analisi è un metodo di ricerca secondaria di tipo statistico col quale si aggregano tutti i dati disponibili dagli studi di efficacia su un nuovo trattamento al fine di ottenere una valutazione quantitativa, sistematica e sintetica. Ad oggi è disponibile solo una meta-analisi specifica sull’efficacia della TMS nelle dipendenze. Qualcosa di totalmente insufficiente per validare in modo scientifico un nuovo protocollo di intervento[viii]. Questa meta-analisi peraltro, pur segnalando il trattamento come potenzialmente promettente, ha evidenziato l’eterogeneità dei protocolli di somministrazione usati nei vari studi clinici esaminati (siti precisi di applicazione, intensità del campo magnetico, durata della sessione, schema del ciclo di cura completo, ecc.), la diversità dei modi di misurare gli effetti sui comportamenti di consumo, quindi la difficoltà a comparare gli studi.
Altri studi di revisione hanno evidenziato gli stessi difetti delle ricerche cliniche sulla TMS e la necessità di studi sistematici e controllati per valutare in modo più preciso la possibile efficacia e gli eventuali effetti collaterali[ix].
Conclusioni
È evidente che allo stato attuale della ricerca, l’entusiasmo manifestato dai media verso la TMS nel trattamento delle dipendenze è a dir poco eccessivo. Dal punto di vista delle basi teoriche, considerati i meccanismi e i processi che portano alla dipendenza, la metodica sembra un metodo di trattamento fondato e razionale. Alcuni risultati sembrano promettenti. Tuttavia la limitatezza degli studi, il carattere eccessivamente variegato dei protocolli usati, dei metodi per rilevare i risultati, la sostanziale assenza della valutazione di eventuali effetti collaterali devono ispirare grande cautela. È eticamente scorretto suscitare aspettative ancora infondate in chi soffre di una condizione tanto invalidante e con un tasso di ricadute così elevato. Ogni eventuale nuovo insuccesso inevitabilmente mina la forza delle motivazioni a riprovare e abbassa le probabilità di riuscire in un nuovo tentativo di riabilitazione.
Stefano Canali
Riferimenti bibliografici
[i] Goldstein RZ et al. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci. 2011 Oct 20;12(11):652-69. doi: 10.1038/nrn3119. Kwako LE, Momenan R, Litten RZ, Koob GF, Goldman D. Addictions Neuroclinical Assessment: A Neuroscience-Based Framework for Addictive Disorders. Biol Psychiatry. 2016 Aug 1;80(3):179-89. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.10.024. Kim-Spoon J et. Al. Executive functioning and substance use in adolescence: Neurobiological and behavioral perspectives. Neuropsychologia. 2017 Jun;100:79-92. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2017.04.020.
[ii] Gersner R et al. (2011). Long‐term effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on markers for neuroplasticity: Differential outcomes in anesthetized and awake animals. Journal of Neuroscience, 31: 7521–7526.
[iii] Strafella AP et al. (2001). Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. Journal of Neuroscience, 21: 157RC. Cho SS, Strafella AP (2009). rTMS of the left dorsolateral prefrontal cortex modulates dopamine release in the ipsilateral anterior cingulate cortex and orbitofrontal cortex. PLoS One, 4: e6725. doi: 10.1371/journal.pone. 0006725.
[iv] Mishra BR, Nizamie SH, Das B, Praharaj SK. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in alcohol dependence: a sham-controlled study. Addiction. 2010 Jan;105(1):49-55. doi: 10.1111/j.1360-0443.2009.02777.x.
[v] Politi E, Fauci E, Santoro A, Smeraldi E. Daily sessions of transcranial magnetic stimulation to the left prefrontal cortex gradually reduce cocaine craving. Am J Addict. 2008 Jul-Aug;17(4):345-6. doi: 10.1080/10550490802139283.
[vi] Azevedo CA, Mammis A. Neuromodulation Therapies for Alcohol Addiction: A Literature Review. Neuromodulation. 2018 Feb;21(2):144-148. doi: 10.1111/ner.12548.
[vii] Salling MC, Martinez D. Brain Stimulation in Addiction. Neuropsychopharmacology. 2016 Nov;41(12):2798-2809. doi: 10.1038/npp.2016.80.
[viii] Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Establishing an effective TMS protocol for craving in substance addiction: Is it possible? Am J Addict. 2016 Jan;25(1):28-30. doi: 10.1111/ajad.12309.
[ix] Bolloni C, Badas P, Corona G, Diana M. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of cocaine addiction: evidence to date. Subst Abuse Rehabil. 2018 May 21;9:11-21. doi: 10.2147/SAR.S161206. Spagnolo PA, Goldman D. Neuromodulation interventions for addictive disorders: challenges, promise, and roadmap for future research. Brain. 2017 May 1;140(5):1183-1203. doi: 10.1093/brain/aww284.
