L’astinenza e il desiderio della sostanza. L’incubazione del craving e la neuroplasticità

By | 14 novembre 2017

La permanenza del craving e le ricadute, da esso facilitate, sono tra gli aspetti più caratterizzanti e problematici nelle dipendenze e nel trattamento del disturbo da uso di sostanze, come raccontiamo in un precedente post. Tra i fattori più comuni nelle recidive troviamo infatti la riattivazione del desiderio della sostanza, del l’innesco del craving in presenza di segnali e contesti ambientali di cui nella dipendenza si è appresa l’associazione alla sostanza di abuso.

L’incubazione del craving

Gustav Klimt, Beethoven Frieze, 1902, particolare

Nel 1986, Gawin & Kleber [1] hanno proposto che il desiderio, il craving, innescato da segnali associati alla droga, aumenta progressivamente durante i primi giorni di astinenza e resta elevato anche dopo periodi prolungati di astinenza. Nel 2001, Grimm et al. [2] hanno identificato sperimentalmente un fenomeno comportamentale simile nei ratti. Anche negli animali di laboratorio dipendenti dalla sostanza, durante i primi mesi di interruzione del consumo, la ricerca di cocaina innescata da stimoli correlati aumenta in relazione al tempo di astinenza [3, 4]. Questo fenomeno, viene chiamato anche “periodo d’incubazione del craving per la sostanza” ed è osservabile anche in ratti dipendenti per altre sostanze d’abuso, cioè addestrati ad autosomministrarsi eroina [5], metamfetamina [6], alcool [7] e nicotina [8], così come per ricompense non legate alla droga ad esempio il saccarosio [9].

Nel corso degli anni, molti gruppi di ricerca hanno contribuito ad aumentare la nostra comprensione dei maccanismi sottostanti “l’incubazione del desiderio per la sostanza” [10-12].  Studi clinici hanno confermato che “l’incubazione del desiderio” si verifica anche nell’uomo, nei consumatori abituali di una droga o di una sostanza o di un comportamento, come il gioco d’azzardo, che attivano il sistema della ricompensa/gratificazione. Questo fenomeno fu dimostrato per la prima volta in ex fumatori in astinenza [13] e nel 2013 Wang et al. [14] osservarono che in soggetti dipendenti dalla metamfetamina vi è un aumento, dipendente dal tempo, del craving indotto da stimoli collegati al consumo anche oltre i 3 mesi di astinenza. Un recente studio sulla biologia della dipendenza negli alcolisti ha evidenziato che il craving indotto da stimoli alcol-correlati è, addirittura, superiore dopo 60 giorni di astinenza rispetto che dopo 7 giorni [15]. È interessante notare che in tutti e tre gli studi, con l’allungarsi del periodo di astinenza il craving indotto da segnali associati alla sostanza aumenta mentre diminuisce il craving non generato da segnali associati con la droga.

 

Incubazione del craving, ricchezza degli stimoli ambientali e neuroplasticità

La dimostrazione che il fenomeno dell’incubazione è presente anche nei soggetti umani, genera importanti implicazioni a livello terapeutico, come è stato scoperto negli studi sui roditori. A tal proposito, infatti, nel 2012, Thiel et al. [16] hanno dimostrato che l’incubazione del craving per la cocaina si riduce negli animali di laboratorio posti in ambienti arricchiti con la presenza di altri animali, giochi, labirinti, tunnel, ponti, ruote per correre. Nello studio, gli autori, prima hanno addestrato i ratti ad autosomministrarsi cocaina per 15 giorni, li hanno resi di fatto dipendenti. Hanno quindi interrotto la disponibilità della sostanza, indotto l’astinenza negli animali, esponendoli poi a un ambiente arricchito durante il periodo di astinenza. Hanno osservato che l’ambiente più vario e arricchito riduce la ricerca di cocaina indotta da stimoli ambientali sin dal primo giorno di astinenza e poi per tutti i 21 giorni di osservazione della ricerca. L’esposizione all’ambiente arricchito per questi animali, tuttavia, non blocca completamente l’incubazione del desiderio verso la sostanza.

Questi dati comportamentali estendono le scoperte precedenti sull’effetto protettivo di un ambiente arricchito nel fronteggiare l’effetto della ricompensa generata dalla cocaina, la sensibilizzazione comportamentale indotta da cocaina, il craving e la ricaduta [17-19].

Gli studi sugli effetti comportamentali degli ambienti arricchiti in animali di laboratorio risalgono già alle ricerche fatte da Donald Hebb durante gli scorsi anni Quaranta, le quali avevano dimostrato che gli animali da laboratorio avevano prestazioni cognitive mediamente più basse dei loro cospecifici cresciuti come animali da compagnia [20]. Sin dagli anni Sessanta poi, Mark Rosenzweig aveva dimostrato che far crescere animali di laboratorio in gabbie più grandi, con giochi, possibilità di correre, esplorare, interagire con altri animali, determinava una serie di evidenti effetti plastici sul cervello, come l’aumento della spessore della corteccia cerebrale, del numero di dendriti, sinapsi e cellule gliali [21].

Nell’ultimo mezzo secolo sono stati dettagliati alcuni dei principali meccanismi neuroplastici con cui l’ambiente modella l’anatomia e le funzioni del cervello, determinando vulnerabilità o elementi di resilienza verso malattie neurologiche o disturbi del comportamento. È ormai evidente quanto, anche nell’uomo, una infanzia deprivata, in ambienti poveri di stimoli, carenti dal punto di vista dei legami affettivi, delle cure parentali, nel relativo isolamento siano fattori predisponenti per lo sviluppo dell’uso problematico delle sostanze e per le dipendenze, ma anche per altri disturbi del comportamento.

La neuroplasticità è un processo cruciale con cui fare i conti nella prevenzione e in clinica. Nel primo caso la neuroplasticità dovrebbe portare a una più accentuata attenzione verso le condizioni materiali e psicosociali delle famiglie svantaggiate, con disagio economico o vissuti psicologici problematici. Per quanto riguarda la clinica, la leva della neuroplasticità, azionata dall’arricchimento degli stimoli cognitivi e comportamentali, dovrebbe essere maggiormente considerata nei processi di riabilitazione, perché comunque sempre relativamente attiva e soprattutto sempre tendenzialmente riattivabile. Anche nel mantenimento dell’astinenza, una volta che venga raggiunta attraverso una efficace riabilitazione, occorre avere grande consapevolezza dei meccanismi e dell’importanza delle dinamiche neuroplastiche. Studi sperimentali dimostrano infatti che l’effetto protettivo generato dall’ambiente arricchito nel combattere l’incubazione del craving per la cocaina, si dissipa rapidamente dopo che l’arricchimento viene sospeso [22], a dimostrazione che, proprio in ragione del modo di funzionare della neuroplasticità, i meccanismi neurali sottostanti sono sempre reversibili.

 

Stefano Canali e Alessia Bassi

 

Riferimenti bibliografici

  1. Gawin F, Kleber H (1986) Pharmacologic treatments of cocaine abuse. Psychiatr Clin North Am 9:573–583.
  2. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y (2001) Neuroadaptation. Incubation of cocaine craving after withdrawal. Nature 412:141–142.
  3. Tran-Nguyen LT, Fuchs RA, Coffey GP, Baker DA, O’Dell LE, Neisewander JL (1998) Time-dependent changes in cocaineseeking behavior and extracellular dopamine levels in the amygdala during cocaine withdrawal. Neuropsychopharmacology 19:48–59.
  4. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF (2000) Fos protein expression and cocaine-seeking behavior in rats after exposure to a cocaine self-administration environment. J Neurosci 20:798–805.
  5. Shalev U, Morales M, Hope B, Yap J, Shaham Y (2001) Time-dependent changes in extinction behavior and stressinduced reinstatement of drug seeking following withdrawal from heroin in rats. Psychopharmacology (Berl) 156:98–107.
  6. Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y (2004) The anxiogenic drug yohimbine reinstates methamphetamine seeking in a rat model of drug relapse. Biol Psychiatry 55:1082–1089.
  7. Bienkowski P, Rogowski A, Korkosz A, Mierzejewski P, Radwanska K, Kaczmarek L, Bogucka-Bonikowska A, Kostowski W (2004) Time-dependent changes in alcoholseeking behaviour during abstinence. Eur Neuropsychopharmacol 14:355–360.
  8. Abdolahi A, Acosta G, Breslin FJ, Hemby SE, Lynch WJ (2010) Incubation of nicotine seeking is associated with enhanced protein kinase A-regulated signaling of dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kDa in the insular cortex. Eur J Neurosci 31:733–741.
  9. Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2002) Effect of cocaine and sucrose withdrawal period on extinction behavior, cueinduced reinstatement, and protein levels of the dopamine transporter and tyrosine hydroxylase in limbic and cortical areas in rats. Behav Pharmacol 13:379–388.
  10. Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y (2011) Neurobiology of the incubation of drug craving. Trends Neurosci 34:411–420.
  11. Marchant NJ, Li X, Shaham Y (2013) Recent developments in animal models of drug relapse. Curr Opin Neurobiol 23:675– 683.
  12. Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, Shaham Y, Lu L (2008) Central amygdala extracellular signal-regulated kinase signaling pathway is critical to incubation of opiate craving. J Neurosci 28:13248–13257.
  13. Bedi G, Preston KL, Epstein DH, Heishman SJ, Marrone GF, Shaham Y, de Wit H (2011) Incubation of cue-induced cigarette craving during abstinence in human smokers. Biol Psychiatry 69:708–711.
  14. Wang G, Shi J, Chen N, Xu L, Li J, Li P, Sun Y, Lu L (2013) Effects of length of abstinence on decision-making and craving in methamphetamine abusers. PLoS ONE 8:e68791.
  15. Li P, Wu P, Xin X, Fan YL, Wang GB, Wang F, Ma MY, Xue MM, Luo YX, Yang FD, Bao YP, Shi J, Sun HQ, Lu L (2014) Incubation of alcohol craving during abstinence in patients with alcohol dependence. Addict Biol doi: 10.1111/adb.12140.
  16. Thiel KJ, Painter MR, Pentkowski NS, Mitroi D, Crawford CA, Neisewander JL (2012) Environmental enrichment counters cocaine abstinence-induced stress and brain reactivity to cocaine cues but fails to prevent the incubation effect. Addict Biol 17:365–377.
  17. Solinas M, Chauvet C, Thiriet N, El Rawas R, Jaber M (2008) Reversal of cocaine addiction by environmental enrichment. Proc Natl Acad SciUSA 105:17145–17150.
  18. Chauvet C, Lardeux V, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2009) Environmental enrichment reduces cocaine seeking and reinstatement induced by cues and stress but not by cocaine. Neuropsychopharmacology 34:2767–2778.
  19. Thiel KJ, Engelhardt B, Hood LE, Peartree NA, Neisewander JL (2011) The interactive effects of environmental enrichment and extinction interventions in attenuating cue-elicited cocaine-seeking behavior in rats. Pharmacol Biochem Behav 97:595–602.
  20. Hebb DO (1947). “The effects of early experience on problem solving at maturity”. American Psychologist2: 306–7. doi:10.1037/h0063667.
  21.  Krech D, Rosenzweig MR, Bennett EL (December 1960). “Effects of environmental complexity and training on brain chemistry”. J Comp Physiol Psychol. 53 (6): 509–19. PMID 13754181doi:10.1037/h0045402; Rosenzweig MR, Krech D, Bennett EL, Diamond MC (August 1962). “Effects of environmental complexity and training on brain chemistry and anatomy: a replication and extension”. J Comp Physiol Psychol. 55(4): 429–37. PMID 14494091doi:10.1037/h0041137; Altman J, Das GD (December 1964). “Autoradiographic Examination of the Effects of Enriched Environment on the Rate of Glial Multiplication in the Adult Rat Brain”. Nature. 204 (4964): 1161–3. PMID 14264369doi:10.1038/2041161a0; Diamond MC, Krech D, Rosenzweig MR (August 1964). “The Effects of an Enriched Environment on the Histology of the Rat Cerebral Cortex”. J. Comp. Neurol. 123: 111–20. PMID 14199261doi:10.1002/cne.901230110.
  22. Chauvet C, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2012) Effects of environmental enrichment on the incubation of cocaine craving. Neuropharmacology 63:635–641.

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