Come si costruisce una dipendenza patologica. Determinanti nella vulnerabilità al disturbo da uso di sostanze in età evolutiva

By | 20 maggio 2017

La conoscenza dei fattori che concorrono a determinare la vulnerabilità, il rischio di sviluppare un rapporto problematico con sostanze psicoattive legali e droghe illecite è un elemento fondamentale nella clinica e soprattutto nella prevenzione dei comportamenti d’abuso e delle dipendenze.

Come per ogni altri disturbo somatico e comportamentale i determinati della vulnerabilità e del rischio di ammalarsi sono fattori complessi, che dipendono da insiemi di processi situati su diversi ma interagenti piani causali. Sono peraltro insiemi di processi di carattere storico in quanto costantemente sottoposti all’azione di cause che cambiano nel tempo su un substrato biologico e psicologico in divenire, e in certe fasi, come l’età evolutiva, attraversato da drammatiche e delicate ristrutturazioni.

Di conseguenza, per poter dar conto delle traiettoria di sviluppo che possono contribuire all’insorgenza del disturbo da uso di sostanze o alla dipendenza, e riuscire quindi a indirizzare al meglio misure terapeutiche e di prevenzione, è importante adottare un approccio esplicativo articolato e integrato, dai geni, al comportamento, all’ambiente[1].

 

Dalla genetica all’epigenetica

Il primo livello di vulnerabilità è inscritto ovviamente sul piano genetico. Gli studi sui gemelli indicano che il carico genetico di ereditarietà della dipendenza va da 30 al 70%, dipendentemente dalle diverse sostanze[2], anche se la gran parte delle influenze genetiche sull’abuso di sostanze sembra essere condiviso dai vari tipi di agenti psicotropi[3]. In questo post tuttavia affronteremo gli aspetti legati allo sviluppo, i quali, sebbene guidati dalle istruzioni del patrimonio genetico sono largamente modulati dai fattori ambientali, dalle esperienze, dagli stessi comportamenti di un individuo. La rivoluzione epigenetica degli ultimi decenni ha infatti messo in luce il complesso straordinariamente vasto dei fattori e dei processi attraverso cui l’informazione genetica viene, decodificata, tradotta e usata per costruire un organismo e le sue funzioni, compreso il comportamento e il modo in cui l’ambiente e la stessa storia dell’organismo influenzano l’effettiva espressione dei geni. Inoltre, le dinamiche epigenetiche, le esperienze in età evolutiva, i fattori ambientali e anche le relazioni sociali convergendo nella modulazione dei complessi genici associati al fenotipo delle dipendenze possono addirittura funzionare come mediatori della trasmissione ereditaria del tratto comportamentale attraverso le generazioni[4].

 

Stress in età evolutiva e vulnerabilità per le dipendenze in età adulta

Joseph Raphael, Due ragazzi belgi, 1920 ca.

Ormai da oltre due decenni è noto, ad esempio, che l’esposizione allo stress nel periodo prenatale o in quello della prima infanzia aumenta il rischio di dipendenza negli animali[5]. Studi su animali e soggetti umani hanno dimostrato che l’esposizione allo stress nelle prime fasi della vita sensibilizza l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene[6], il sistema che media la risposta neuroendrocrina nello stress e nelle emozioni intense. La sensibilizzazione rende questo asse funzionale più reattivo agli stimoli ambientali, abbassando così la soglia di attivazione e il carico di stress vissuto. L’associazione tra carico di stress e uso problematico di sostanze è una delle correlazioni più evidenti e studiate tra i fattori dello sviluppo e la vulnerabilità alle dipendenze[7].

Lo stress nelle prime fasi della vita, inoltre, aumenta l’attività della dopamina nello striato e la diminuisce sulla corteccia cerebrale[8]. Sono alterazioni funzionali che favoriscono lo stabilirsi delle dipendenze, in quanto l’attività dopaminergica nello striato è uno degli elementi determinanti nella costruzione di comportamenti compulsivi inizialmente associati a ricompensa. Mentre al contrario l’attività corticale attenuata diminuisce la naturale azione di freno sui centri sottocorticale, tra cui appunto lo striato, da cui erompe il desiderio dell’uso e l’effettivo consumo compulsivo.

La plasticità del cervello e del fenotipo comportamentale resa possibile dai processi epigenetici è tuttavia anche in grado di mitigare gli effetti patogeni dello stress in età evolutiva. Studi indicano che ambienti arricchiti, socialmente e cognitivamente stimolanti, e le cure materne riducono i rischi di abuso di sostanze in animali esposti allo stress[9].

L’ambiente e le esperienze in età infantile, come dimostrato dagli studi su gemelli, sembrano mitigare anche l’espressione dei geni associati all’abuso di droghe e sostanze psicoattive nell’uomo, come certi polimorfismi dei recettori della dopamina, dei trasportatori della serotonina e delle monoaminossidasi (gli enzimi che degradano neurotrasmettitori aminergici come la dopamina e la serotonina) e dei recettori per la corticotropina[10].

 

La modulazione ambientale protettiva dei carichi genetici per le dipendenze

Dunque I fattori di rischio genetico per le dipendenze tendono a manifestarsi laddove, in età evolutiva, si presentano condizioni ed esperienze associate a stress, come traumi, separazione dei genitori, abusi, comorbidità psichiatrica e così via. Ma al contrario, un carico genetico per il disturbo da uso di sostanze può essere alleviato da fattori ambientali ed esperienze che sembrano avere una funzione protettiva, come il matrimonio, la nascita di un figlio, la spiritualità, il coinvolgimento in attività prosociali[11].

 

L’influenza dei fattori genetici e ambientali di rischio varia nel corso dello sviluppo. Un fatto ormai definitvamente acclarato sembra essere il peso dell’età della prima esposizione alle sostanze. Il rischio di sviluppare in seguito un disturbo da uso di sostanze e una dipendenza è tanto più elevato quando più precoce è stata l’esposizione alle droghe[12].

Allo stesso modo, scientificamente evidente, è il fatto che l’adolescenza sia la fase più critica per lo sviluppo e l’esordio del disturbo da uso di sostanze[13].

 

L’adolescenza come periodo critico nello sviluppo di disturbi legati all’uso di sostanze

Nel corso dell’adolescenza gli individui si trovano a dover fronteggiare una lunga serie di trasformazioni, sfide e stimolazioni associate alla pubertà, al cambiamento dei contesti sociali e ambientali di riferimento e all’acquisizione di quelle abilità necessarie per la graduale conquista dell’autonomia. Purtroppo questa delicata fase si realizza in un momento della storia ontogenetica assai problematico, caratterizzato da improvvise e radicali trasformazioni fisiologiche e anatomiche che rendono gli adolescenti degli organismi in un «cronico stato di rottura dell’omeostasi»[14]. L’incompiutezza strutturale e funzionale, il riassetto costante di equilibri biologici riformulati e per questo intrinsecamente fragili sono alla base dei profili comportamentali tipici degli adolescenti.

Il cervello adolescente è un sistema estremamente dinamico e plastico. Teatro e allo stesso tempo attore di imponenti e rapidi cambiamenti strutturali e funzionali, il cervello adolescente vive questa accelerazione neuroplastica, il percorso di maturazione cerebrale, fino, circa, a oltre i venti anni di età[15].

Per quanto riguarda la vulnerabilità verso le dipendenze l’aspetto più problematico della maturazione del cervello è la disparità tra i ritmi di sviluppo delle aree cerebrali più coinvolte dal rapporto con le sostanze.

Durante l’adolescenza le aree responsabili delle attività inibitorie e dell’autocontrollo, tra cui la corteccia prefrontale, devono ancora completare lo sviluppo e la loro capacità funzionale è quindi relativa[16]. Nella stessa fase tuttavia tra cui la corteccia prefrontale risultano pienamente formate e anche particolarmente eccitabili centri e vie profonde, come il sistema limbico, perno funzionale dell’affettività, dei comportamenti impulsivi e consumatori, della mediazione del piacere, della ricompensa e quindi dei processi motivazionali[17].

In aggiunta, e più specificamente, l’attività dopaminergica (che sostiene le motivazioni e i comportamenti associati alle ricompense e che è il bersaglio delle sostanze d’abuso) è più elevata in adolescenza, rispetto all’infanzia e all’età adulta[18], rendendo così gli individui che attraversano questa fase molto sensibili alle ricompense immediate. Allo stesso tempo, nell’adolescenza risultano ridotte le connessioni glutammergiche dalla corteccia alle strutture del cervello emotivo/appetitivo/consumatorio (amigdala,accumbens, striato), le vie che dovrebbero agire da freno e inibire i comportamenti di consumo compulsivo, come quelli implicati nelle dipendenze[19].

Per queste ragioni è possibile descrivere gli adolescenti come macchine sportive con un difetto ai freni[20]. Così, nell’adolescenza, il comportamento degli individui risulta segnato da elevata reattività emotiva, grande impulsività, ricerca del rischio, elevata sensibilità verso le ricompense, difficoltà a inibire i comportamenti appetitivi e consumatori. Questi tratti comportamentali sono evidentemente fattori di rischio per l’abuso di sostanze psicoattive e droghe illegali e per questo l’adolescenza è un periodo cruciale per lo sviluppo di disturbi legati all’uso di sostanze.

 

L’impulsività e la ricerca del rischio come possibili tratti adattativi

Se tuttavia guardiamo a questi tratti comportamentali in una prospettiva più ampia ed evoluzionistica, è tuttavia possibile immaginarne anche alcune valenze adattative. Sarebbe altrimenti impossibile spiegare come mai la selezione naturale che vaglia strutture e funzioni in grado di contribuire alla sopravvivenza dell’individuo e della specie non abbia eliminato questi tratti potenzialmente patogeni o mortali nel corso della storia della nostra specie.

Nella storia della specie umana, l’adolescenza è la fase che porta alla maturazione sessuale, all’indipendenza, al distacco dai genitori, dalla famiglia, alla ricerca di un partner e alla riproduzione, impegni associati a rischi e ricompense e legati alla ricerca della novità, a una certa dose di impulsività e irrazionalità. Dal punto di vista evolutivo, dunque la ricerca del rischio, l’impulsività degli adolescenti ha giocato un ruolo adattativo. Oggi, però, i cambiamenti culturali e sociali intervenuti negli ultimi secoli, nonché la moltiplicazione delle ricompense potenziali e dei possibili rischi, come quelle associati al consumo delle molte e diverse sostanze psicoattive, rendono problematiche queste propensioni codificate nel repertorio comportamentale della nostra specie.

A complicare il quadro della vulnerabilità degli adolescenti al disturbo da uso di sostanze c’è inoltre la loro più elevata reattività agli stimoli stressanti, dimostrata da vari studi di brain imaging[21] e l’intervento dei radicali cambiamenti ormonali che si riflette direttamente sui processi di potatura delle sinapsi con cui viene modellato in queste fase di intensa maturazione nervosa[22].

Stefano Canali

 

Riferimenti bibliografici

[1] Morrow JD, Flagel SB. Neuroscience of resilience and vulnerability for addiction medicine: From genes to behavior. Prog Brain Res. 2016;223:3-18.

[2] Agrawal, A., Lynskey, M.T., 2008. Are there genetic influences on addiction: evidence from family, adoption and twin studies. Addiction 103 (7), 1069–1081.

[3] Kendler, K.S., Schmitt, E., Aggen, S.H., Prescott, C.A., 2008. Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early adolescence to middle adulthood. Arch. Gen. Psychiatry 65 (6), 674–682.

[4] Ajonijebu DC, Abboussi, Russell VA, Mabandla MV, Daniels WM. Epigenetics: a link between addiction and social environment. Cell Mol Life Sci. 2017 Mar 2. doi: 10.1007/s00018-017-2493-1. [Epub ahead of print].

[5] Deminiere, J.M., Piazza, P.V., Guegan, G., Abrous, N., Maccari, S., Le Moal, M., Simon, H., 1992. Increased locomotor response to novelty and propensity to intravenous amphetamine self-administration in adult offspring of stressed mothers. Brain Res. 586 (1), 135–139; Henry, C., Guegant, G., Cador, M., Arnauld, E., Arsaut, J., Le Moal, M., Demotes-Mainard, J.,1995. Prenatal stress in rats facilitates amphetamine-induced sensitization and induces long-lasting changes in dopamine receptors in the nucleus accumbens. Brain Res. 685 (1–2), 179–186.

[6] Tarullo, A.R., Gunnar, M.R., 2006. Child maltreatment and the developing HPA axis. Horm.Behav. 50 (4), 632–639.

[7] Goeders NE. The impact of stress on addiction. Eur Neuropsychopharmacol. 2003 Dec;13(6):435-41; Sinha R: Stress and drug abuse. In Handbook of Stress and the Brain, part 2. Stress: Integrative and Clinical Aspects, vol. 15. Edited by Steckler T, Kalin NH, Reul JM. Amsterdam: Elsevier; 2005:333–356; Sinha R. Chronic Stress, Drug Use, and Vulnerability to Addiction. Ann N Y Acad Sci. 2008 Oct; 1141: 105–130.

[8] Pruessner, J.C., Champagne, F., Meaney, M.J., Dagher, A., 2004. Dopamine release in response to a psychological stress in humans and its relationship to early life maternal care: a positron emission tomography study using [11C]raclopride. J. Neurosci. 24 (11), 2825–2831.

[9] Barbazanges, A., Vallee, M., Mayo, W., Day, J., Simon, H., Le Moal, M., Maccari, S., 1996. Early and later adoptions have different long-term effects on male rat offspring. J. Neurosci. 16 (23), 7783–7790; Solinas, M., Thiriet, N., Chauvet, C., Jaber, M., 2010. Prevention and treatment of drug addiction by environmental enrichment. Prog. Neurobiol. 92 (4), 572–592.

[10] Bau, C.H., Almeida, S., Hutz, M.H., 2000. The TaqI A1 allele of the dopamine D2 receptor gene and alcoholism in Brazil: association and interaction with stress and harm avoidance on severity prediction. Am. J. Med. Genet. 96 (3), 302–306; Bjork, K., Hansson, A.C., Sommer, W.H., 2010. Genetic variation and brain gene expression in rodent models of alcoholism implications for medication development. Int. Rev. Neurobiol. 91, 129–171; Blomeyer, D., Treutlein, J., Esser, G., Schmidt, M.H., Schumann, G., Laucht, M., 2008. Interaction between CRHR1 gene and stressful life events predicts adolescent heavy alcohol use. Biol. Psychiatry 63 (2), 146–151.

[11] Heath, A.C., Jardine, R., Martin, N.G., 1989. Interactive effects of genotype and social environment on alcohol consumption in female twins. J. Stud. Alcohol 50 (1), 38–48; Dick, D.M., Pagan, J.L., Holliday, C., Viken, R., Pulkkinen, L., Kaprio, J., Rose, R.J., 2007a. Gender differences in friends’ influences on adolescent drinking: a genetic epidemiological study. Alcohol. Clin. Exp. Res. 31 (12), 2012–2019; Dick, D.M., Viken, R., Purcell, S., Kaprio, J., Pulkkinen, L., Rose, R.J., 2007b. Parental monitoring moderates the importance of genetic and environmental influences on adolescent smoking. J. Abnorm. Psychol. 116 (1), 213–218; Koopmans, J.R., Slutske, W.S., van Baal, G.C., Boomsma, D.I., 1999. The influence of religion on alcohol use initiation: evidence for genotype X environment interaction. Behav.Genet. 29 (6), 445–453.

[12] Chen, C.Y., Storr, C.L., Anthony, J.C., 2009. Early-onset drug use and risk for drug dependenceproblems.Addict. Behav. 34 (3), 319–322; Dawson, D.A., Goldstein, R.B., Chou, S.P., Ruan, W.J., Grant, B.F., 2008. Age at first drink

and the first incidence of adult-onset DSM-IV alcohol use disorders. Alcohol. Clin. Exp. Res. 32 (12), 2149–2160.

[13] Adriani, W., Laviola, G., 2004. Windows of vulnerability to psychopathology and therapeutic strategy in the adolescent rodent model. Behav. Pharmacol. 15 (5-6), 341–352; Belsky, D.W., Moffitt, T.E., Baker, T.B., Biddle, A.K., Evans, J.P., Harrington, H., et al., 2013. Polygenic risk and the developmental progression to heavy, persistent smoking

and nicotine dependence: evidence from a 4-decade longitudinal study. JAMA Psychiatry 70 (5), 534–542; Vrieze, S.I., McGue, M., Iacono, W.G., 2012. The interplay of genes and adolescent development in substance use disorders: leveraging findings from GWAS meta-analyses to test developmental hypotheses about nicotine consumption. Hum. Genet. 131 (6), 791–801.

[14] Dorn, L. D., & Chrousos, G. P. (1993). The endocrinology of stress and stress system disorders in adolescence. Endocrinology and metabolism clinics of North America, 22(3), 685-700.

[15] Arain, M., Haque, M., Johal, L., Mathur, P., Nel, W., Rais, A., & Sharma, S. (2013). Maturation of the adolescent brain. Neuropsychiatr Dis Treat, 9, 449-461.

[16] Gogtay, N., Giedd, J.N., Lusk, L., Hayashi, K.M., Greenstein, D., Vaituzis, A.C., et al., 2004. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101 (21), 8174–8179; Dahl, R.E., 2008. Biological, developmental, and neurobehavioral factors relevant to adolescent driving risks. Am. J. Prev. Med. 35 (3 Suppl.), S278–S284.

[17] Spear, L. P. (2000). The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24(4), 417-463.

[18] McCutcheon, J.E., Conrad, K.L., Carr, S.B., Ford, K.A., McGehee, D.S., Marinelli, M., 2012. Dopamine neurons in the ventral tegmental area fire faster in adolescent rats than in adults. J. Neurophysiol. 108 (6), 1620–1630.

[19] Brenhouse, H.C., Sonntag, K.C., Andersen, S.L., 2008. Transient D1 dopamine receptor expression on prefrontal cortex projection neurons: relationship to enhanced motivational salience of drug cues in adolescence. J. Neurosci. 28 (10), 2375–2382.

[20] Morrow, J. D., & Flagel, S. B. (2016). Neuroscience of resilience and vulnerability for addiction medicine: From genes to behavior. Progress in brain research, 223, 3-18.

[21] Stroud, L.R., Foster, E., Papandonatos, G.D., Handwerger, K., Granger, D.A., Kivlighan, K.T., Niaura, R., 2009. Stress response and the adolescent transition: performance versus peer rejection stressors. Dev. Psychopathol. 21 (1), 47–68; Gunnar, M.R., Wewerka, S., Frenn, K., Long, J.D., Griggs, C., 2009. Developmental changes in hypothalamus-pituitary-adrenal activity over the transition to adolescence: normative changes and associations with puberty. Dev. Psychopathol. 21 (1), 69–85

[22] Nguyen, T.V., McCracken, J., Ducharme, S., Botteron, K.N., Mahabir, M., Johnson, W., et al., 2013. Testosterone-related cortical maturation across childhood and adolescence. Cereb.Cortex 23 (6), 1424–1432.

 

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